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PD-L1狀態(tài)不能單獨作為晚期結直腸癌（CRC）預測免疫治療療效的生物標志物，但它仍在一定程度上反映了腫瘤微環(huán)境，并影響預后。此外，結直腸癌在基因組水平上的高度異質性也是療效顯著差異的原因之一。因此，結合PD-L1狀態(tài)的分子分型在晚期結直腸癌的臨床治療中可能有著重要的啟示作用。
近日，允英醫(yī)療旗下精準醫(yī)學與伴隨診斷重點實驗室、分子醫(yī)學診斷研究院攜手上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，借助于允英自主研發(fā)的DNAplus?高效DNA提取技術、AllNGS?精準液相雜交捕獲技術Panel-639產品，繪制了中國人群轉移性結直腸癌的分子特征圖譜，并發(fā)現(xiàn)PD-L1表達及通路相關分子亞型在晚期亞洲結直腸癌患者中的臨床意義。相關成果以論文“Clinical implications of PD-L1 expression and pathway-related molecular subtypes in advanced Asian colorectal cancer patients”發(fā)布于SCI雜志American Journal of Cancer Research (IF=5.3，PMID: PMC10915335)，論文通訊作者為上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王明亮教授、允英醫(yī)療CEO張道允博士及允英醫(yī)療研發(fā)總監(jiān)鞏子英博士1。
本研究隊列由752名晚期結腸癌患者組成。入組患者均提供了經福爾馬林固定的石蠟包埋組織及配對血液樣本，并使用AllNGS? Panel-639進行了腫瘤發(fā)生、發(fā)展及用藥相關的639個基因（詳見產品簡介）的外顯子及部分內含子靶向測序。數據經過胚系等條件的篩選過濾，共報告了14663個基因突變。為了更深入地了解PD-L1狀態(tài)對基因突變譜的影響，我們根據PD-L1的表達水平將患者分為兩組：PD-L1陽性組（TPS ≥1）和PD-L1陰性組（TPS<1）。通過對比分析這兩組的基因突變數據，我們發(fā)現(xiàn)無論是PD-L1陽性還是陰性組，前10個最常突變都包括TP53、KRAS、APC、PIK3CA、LRP1B、KMT2C、FAT1和FBXW7（8/10）（圖1A-B）。如圖1C和D所示，突變共發(fā)生在 PD-L1 陰性組中更為常見。BRAF與KRAS或APC之間的相互排斥不受PD-L1分組的影響，而KRAS與TP53之間的相互排斥在PD-L1陽性組中被削弱。
圖1. PD-L1陽性和陰性組晚期結直腸癌的突變景觀圖及基因互作分析圖。
進一步深入探究，我們發(fā)現(xiàn)了PD-L1表達狀態(tài)對腫瘤信號通路的影響。其中，RTK/RAS信號通路與PD-L1的陽性表達展現(xiàn)出正相關性，相反地，Wnt和p53信號通路則與PD-L1表達呈現(xiàn)負相關性（如圖2A所示）。在對比不同組別的突變情況時，我們觀察到KRAS和BRAF突變在PD-L1陽性表達組患者中顯著聚集，而APC和TP53突變則主要在PD-L1陰性表達組患者中集中出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)為我們之前觀察到的通路差異提供了進一步的解釋和支撐（如圖2B和C所示）。
圖2.根據PD-L1表達分組的腫瘤信號通路及基因差異分析。
我們進一步分析了這些差異基因的突變位點分布，結果發(fā)現(xiàn)BRAF V600E，KRAS G12和KRAS G13突變在PD-L1陽性表達組患者中顯著發(fā)生，而APC C端突變（具體分組參考本司已合作發(fā)表的論文2）和TP53其它失活突變在PD-L1陰性表達組患者中顯著發(fā)生（圖3）。
圖3. PD-L1表達相關差異基因的突變位點分布頻率差異分析
鑒于TMB（腫瘤突變負荷）和MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）均已被批準作為免疫治療的生物標志物，我們深入探究了在PD-L1陽性和陰性患者隊列中，重要基因亞型內TMB和MSI的分布情況。在PD-L1陽性隊列中，KRAS其他突變（G12和G13以外）有著更高比例高TMB值。在PD-L1 陰性患者中，TP53野生型和攜帶APC非N端和C端突變、BRAF非V600E突變、KRAS其它突變 和KRAS G13 突變的患者，有著更高比例高TMB值或MSI不穩(wěn)定性。
圖4. PD-L1陽性和陰性患者不同分子亞型的TMB和MSI分布
綜上，這些發(fā)現(xiàn)揭示了與PD-L1表達相關的腫瘤分子途徑改變，表明其可能是相應CRC患者對免疫檢查點抑制劑（ICI）耐藥的主要原因。此外，基于PD-L1表達水平和與通路相關的分子亞型對晚期結直腸癌患者進行分層可能對免疫檢查點抑制劑和通路靶向治療相結合的策略提供潛在啟示。
參考資料：
1. Qiu, Q., Tan, D., Chen, Q., Zhou, R., Zhao, X., Wen, W., Yang, P., Li, J., Gong, Z., Zhang, D., & Wang, M. (2024). Clinical implications of PD-L1 expression and pathway-related molecular subtypes in advanced Asian colorectal cancer patients. American journal of cancer research, 14(2), 796–808.; PMCID: PMC10915335
2. Peng, H., Ying, J., Zang, J., Lu, H., Zhao, X., Yang, P., Wang, X., Li, J., Gong, Z., Zhang, D., & Wang, Z. (2023). Specific Mutations in APC, with Prognostic Implications in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer research and treatment, 10.4143/crt.2023.415. Advance online publication. https://doi.org/10.4143/crt.2023.415
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允英醫(yī)療以長三角區(qū)域為中心，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準診療的新型生態(tài)圈，綜合運用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術，全方位提供從癌癥早期精準篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準醫(yī)學解決方案。目前在上海、浙江及青海共設有三家實驗室。
允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質控中心、美國病理學會等機構組織的室間質評。檢驗能力獲得了美國病理學會(College of American Pathologists，CAP)認證，腫瘤核心基因檢測試劑盒通過歐盟CE認證，獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊批準，且生產管理質量體系獲國際ISO13485認證。目前允英已累計為近三十萬例腫瘤患者提供精準檢測服務，為國內腫瘤精準醫(yī)療領域開拓者。同時允英秉承“嚴謹、高效”的理念，堅守分子診斷技術創(chuàng)新與應用探索，為腫瘤精準醫(yī)療與伴隨診斷領域的茁壯發(fā)展貢獻力量。
