導(dǎo)讀
胸腺腫瘤是一類(lèi)比較少見(jiàn)的腫瘤,好發(fā)于胸腔的前上縱隔?;陧樸K的化療方案是晚期TET患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但是對(duì)于鉑類(lèi)化療進(jìn)展的患者,后續(xù)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。近年來(lái),靶向治療和免疫治療在各類(lèi)腫瘤領(lǐng)域如火如荼地開(kāi)展,并獲得了令人驚喜的效果。而胸腺腫瘤由于缺乏分子突變信息從而導(dǎo)致了靶向免疫治療研究進(jìn)展緩慢。
近日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 胸外團(tuán)隊(duì)多位專(zhuān)家與允英合作,利用允英NGS Panel 315對(duì)55例胸膜上皮腫瘤樣本進(jìn)行了基因檢測(cè),分析了胸腺腫瘤的腫瘤突變負(fù)荷(TMB),微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)及全面的分子特征,為該癌種的免疫及靶向治療提供啟示。相關(guān)研究成果在CANCER LETTERS(IF=6.508)上發(fā)表。
本研究共納入55例胸腺腫瘤患者,其中包括50例胸腺瘤患者和5例胸腺癌患者;該55位患者均接受了允英NGS Panel 315檢測(cè),同時(shí)對(duì)TMB和MSI進(jìn)行了檢測(cè)。
結(jié)果顯示該55名胸腺腫瘤患者基因突變主要集中在SNV和indel;在腫瘤相關(guān)的12條核心通路中的大多數(shù)基因存在著變異可能,其中有4個(gè)基因(ARID1A、KMT2C、TGFBR2和MAP3K1)插入缺失的頻率在90%以上。TGFBR2、KMT2C、PRKDC、ATR、CHD2、SDHA、KDM5A、CHEK1、MSH6和POLE等幾十個(gè)基因在不同的熱點(diǎn)位點(diǎn)具有不同頻率的變異。
其中在50位胸腺瘤患者中,APC通路中5個(gè)發(fā)生頻率最高的SNV突變基因?yàn)?/span>EP300(48%),APC(46%),CTNNB1(42%),GNAS(34%)和CDH1(26%)。該5個(gè)基因在患者33、34、35、44、13、47、56、20和28中同時(shí)發(fā)生突變。另外在5位胸腺癌患者中,APC通路中發(fā)生頻率最高的基因?yàn)?/span>APC(60%), AXIN1(60%)以及EP300(60%)。
另外,在周期凋亡通路,染色質(zhì)修飾通路,HH通路及DNA損傷控制通路、MAPK通路、TGF-β等通路中,胸腺癌與胸腺瘤均顯示其分子突變信息的差異性。對(duì)于KIT基因,在16名(32%)胸腺瘤患者和1名(20%)胸腺癌患者中檢測(cè)到了突變。
同時(shí)我們也對(duì)這55位患者的TMB及MSI做了檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)胸膜上皮腫瘤不同亞型之間TMB的巨大差異:A型具有最高的TMB;AB型具有最低的TMB,而B(niǎo)1、B1B2、B2、B3以及胸腺癌C型的TMB接近。而MSI的結(jié)果則和TMB相反:A型MSI-H比例最低;B3、B1和AB型MSI-H比例最高,B2和B1B2的MSI-H比例接近。同時(shí)我們對(duì)比了TMB值與MSH6,MLH1,MSH2基因的SNV以及MSH6基因移碼突變,發(fā)現(xiàn)有23.6% TMB高的患者同樣存在MSH6 SNV突變,而在TMB低的患者中則有67.3%的患者未檢測(cè)到MSH6 SNV突變。
近年來(lái),人們努力確定胸腺腫瘤的致癌分子機(jī)制,預(yù)期為指導(dǎo)預(yù)后和臨床治療提供新方法。本研究通過(guò)NGS Panel 315對(duì)胸腺腫瘤相關(guān)基因的分析,發(fā)現(xiàn)核心通路中存在著高頻變異基因,其可能成為胸腺腫瘤治療的新靶點(diǎn):在胸腺腫瘤中最常見(jiàn)的是KMT2C突變(包括SNV和移碼插入/缺失),在之后的臨床治療中,可能可以嘗試使用KMT2抑制劑來(lái)進(jìn)行治療。同時(shí),MSH6的單核苷酸變異與腫瘤突變負(fù)荷的強(qiáng)相關(guān)性可以為胸腺腫瘤的免疫治療的進(jìn)一步研究提供啟示。