今年4月6日,國(guó)內(nèi)首款獲批的FGFR抑制劑佩米替尼(Pemigatinib)上市!自此,F(xiàn)GFR靶向藥逐漸進(jìn)入大眾的視野,對(duì)于FGFR靶點(diǎn),目前上市的適應(yīng)癥主要為膽管癌和尿路上皮癌。而針對(duì)FGFR靶點(diǎn),在非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中均有潛在獲批希望,有望成為下一個(gè)不限癌種藥物靶點(diǎn)。
允英針對(duì)膽管癌及尿路上皮癌患者FGFR靶向精準(zhǔn)用藥推出FGFR2/3檢測(cè)。通過(guò)熒光原位雜交技術(shù)(FISH)可以對(duì)常規(guī)福爾馬林固定、石蠟包埋的組織細(xì)胞進(jìn)行快速分子遺傳學(xué)分析,得到FGFR2/3融合信息;高通量測(cè)序(NGS)檢測(cè)FGFR3熱點(diǎn)突變位點(diǎn),共同指導(dǎo)患者FGFR靶向用藥。
█ 一起了解FGFR基因FGFR,全稱是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Fibroblast Growth Factor Receptor),與EGFR同屬于受體酪氨酸激酶(RTKs)家族。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 四種亞型,各亞型均具有與配體結(jié)合的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和受體磷酸化的胞內(nèi)區(qū)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。FGFR分子改變可導(dǎo)致異常的FGF/FGFR信號(hào),促進(jìn)細(xì)胞增殖、新血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡等,這與廣泛的人類惡性腫瘤有關(guān)。
目前在膽管癌、尿路上皮癌、乳腺癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌中均報(bào)道過(guò)FGFR突變。
在膽管癌中:在肝內(nèi)膽管癌患者中FGFR2的檢出率為13-14%,F(xiàn)GFR2 不與其它突變類型共存。█ 指南推薦檢測(cè)FGFR
○膽管癌
NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南(NCCN指南?)建議對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者進(jìn)行分子檢測(cè),F(xiàn)GFR2融合或重排患者指導(dǎo)Infigratinib、佩米替尼治療。﹀
○尿路上皮癌
NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南(NCCN指南?)推薦,針對(duì)鉑類化療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的FGFR2/3基因變異的患者可接受厄達(dá)替尼治療。
截取自中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(CSCO)尿路上皮癌診療指南2021版
█ 國(guó)內(nèi)外獲批上市的FGFR藥物? 2019年4月,F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)厄達(dá)替尼(Erdafitinib)用于治療攜帶有FGFR3或FGFR2突變的鉑類化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者,包括新輔助或輔助鉑化療12個(gè)月內(nèi)的患者。
其獲批是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)BLC2001的結(jié)果,該試驗(yàn)的更新數(shù)據(jù)顯示,99例晚期FGFR基因突變的膀胱癌患者接受靶向治療后,客觀緩解率為40%。在既往接受過(guò)免疫治療的22例患者中,客觀緩解率為59%。中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月,中位總生存期為13.8個(gè)月。
?2021年5月29日,Infigratinib(Truseltiq)獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療曾經(jīng)接受過(guò)治療的FGFR2融合及重排突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。
其獲批基于一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù),共納入108例既往至少接受過(guò)一次治療的FGFR2陽(yáng)性晚期膽管癌患者。結(jié)果顯示,接受Infigratinib治療的患者中,客觀緩解率為23%,中位無(wú)進(jìn)展生存期7.3個(gè)月;發(fā)生響應(yīng)的患者中,緩解持續(xù)超過(guò)6個(gè)月的患者占32%,中位緩解持續(xù)時(shí)間5.0個(gè)月。中位總生存期為12.2個(gè)月。該研究中,Infigratinib的安全性和耐受性良好。
?2020年4月17日,Pemazyre?(pemigatinib)獲FDA批準(zhǔn)上市,用于針對(duì)已接受過(guò)治療的攜帶有FGFR2融合或其他重排的基因突變,和不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的治療。
其獲批基于FIGHT-202研究的數(shù)據(jù)。該研究在先前已接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者中開(kāi)展,評(píng)估了pemigatinib的療效和安全性。結(jié)果顯示:在攜帶FGFR2融合或重排的患者(隊(duì)列A)中,中位隨訪15個(gè)月,單藥治療的總緩解率為36%,中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.1個(gè)月。該研究中,不良事件可控。
?2022年4月6日,佩米替尼片(Pemigatinib)在中國(guó)獲批上市,用于既往至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療,且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在有FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者的治療。
其獲批基于在中國(guó)晚期膽管癌患者的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù),共納入了31例FGFR2基因融合或重排陽(yáng)性的膽管癌受試者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在可評(píng)估的30名患者中,15名患者達(dá)到了疾病緩解,客觀緩解率為50%。中位隨訪時(shí)間為5.13個(gè)月,12例患者仍處于病情緩解中。截止數(shù)據(jù)截止,無(wú)進(jìn)展生存期的數(shù)據(jù)(PFS)尚未成熟。但疾病控制率(DCR)達(dá)到了100%。在安全性方面未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
█ 允英FGFR2/3檢測(cè)FISH是檢測(cè)基因融合的“金標(biāo)準(zhǔn)”。FISH檢測(cè)平臺(tái)利用熒光探針,使腫瘤細(xì)胞中基因及染色體等微觀分子病理現(xiàn)象可視化;實(shí)驗(yàn)周期短、特異性好、定位準(zhǔn)確;結(jié)果判讀在細(xì)胞形態(tài)的基礎(chǔ)上進(jìn)行,可有效降低假陰性或假陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)。
高通量測(cè)序(NGS)檢測(cè)FGFR3熱點(diǎn)突變位點(diǎn),共同指導(dǎo)患者FGFR靶向用藥。
[8] Helsten T , Elkin S , Arthur E , et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2016, 22(1):259.