如今，免疫治療和靶向治療已經(jīng)成為多種晚期實體瘤的首選治療方法。然而，隨著疾病的進展，需要實時監(jiān)測治療效果^[1]。近年來，液體活檢的廣泛應(yīng)用揭示了治療過程中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的動態(tài)變化與治療反應(yīng)密切相關(guān)，并且相比影像學(xué)，ctDNA能夠更早地識別治療反應(yīng)者^[2,3]。

國內(nèi)的專家學(xué)者在ctDNA高通量測序臨床實踐專家共識^[4]中提出：

·ctDNA NGS 檢測已被國內(nèi)外專家共識或指南建議作為多種晚期惡性腫瘤組織基因檢測的替代方式。
·晚期實體腫瘤分子靶向或免疫檢查點抑制劑治療開始后，基于NGS檢測的ctDNA水平定量和動態(tài)變化分析，有望成為新興的療效評估途徑。
·在臨床環(huán)境中，ctDNA NGS檢測可用于識別分子靶向治療的耐藥機制，尤其對于疑難復(fù)雜的腫瘤患者，該結(jié)果有助于后續(xù)的治療選擇決策。

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YunYing  允英出品

☆☆ 639動態(tài)監(jiān)測 ☆☆
    允英針對非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等實體腫瘤正式推出639動態(tài)監(jiān)測檢測項目，可用于靶向免疫用藥指導(dǎo)，耐藥監(jiān)測和治療療效評估等腫瘤生命全周期的監(jiān)控。
    通過動態(tài)監(jiān)測項目，我們可以準確追蹤疾病的變化，及時發(fā)現(xiàn)治療效果，并根據(jù)您的具體情況量身定制個性化的方案，密切關(guān)注治療的每一個關(guān)鍵時刻，在全程治療中保駕護航。

圖片來源：10.1002/bjs.10782

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639動態(tài)監(jiān)測  → 臨床意義----評估靶向/免疫治療療效

? 免疫檢查點抑制劑療效評估：
Cancer雜志上^[5]公布了III-IV期的555份黑色素瘤患者連續(xù)搜集的血漿樣本，平均每個患者9個血液樣本進行個體化ctDNA檢測，結(jié)果提示：
·接受免疫治療（或其他抗腫瘤治療）的患者ctDNA持續(xù)陰性或由陽轉(zhuǎn)陰，提示治療有效并且往往早于臨床影像學(xué)檢查。
·接受免疫治療的患者：ctDNA持續(xù)升高，可能提示原發(fā)性耐藥；先降低再升高，可能提示繼發(fā)性耐藥。
·聯(lián)合TMB和ctDNA動態(tài)監(jiān)測，能更有效地預(yù)測免疫治療的療效。

另外在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌一線治療的CameL-sq研究^[6]中顯示：
·ctDNA清除組和ctDNA陰性組患者的PFS和OS顯著延長。并且ctDNA能精準篩選預(yù)后不良人群，且比影像學(xué)更準確預(yù)測免疫治療OS。

ctDNA監(jiān)測還可以精準識別出免疫治療真假進展患者，一項研究中對29個PD黑色素瘤患者（20個真PD+9個假進展）進行ctDNA動態(tài)監(jiān)測（從基線到治療12周）^[7]。結(jié)果顯示：
·假性進展的患者大部分表現(xiàn)為在治療過程中ctDNA減少或消失。
? 靶向治療療效評估：
有一項奧希替尼治療72例EGFR T790M陽性IIIB-IV期NSCLC患者，結(jié)果顯示靶向治療第6周ctDNA清除的患者具有更長的PFS及OS^[8]。

圖片來源：10.21037/tlcr-20-371

另外有研究顯示一項阿法替尼±西妥昔單抗治療106例EGFR突變型IV期NSCLC患者^[9]，顯示靶向治療第8周經(jīng)ctDNA清除的患者具有更長的PFS及OS。

圖片來源：10.1158/1078-0432.CCR-22-0741

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639動態(tài)監(jiān)測  → 臨床意義----指導(dǎo)實體瘤精準用藥

與組織學(xué)檢測相比，ctDNA檢測具有無創(chuàng)或微創(chuàng)，可反復(fù)取材，收集、同時能克服腫瘤空間異質(zhì)性，可相對全面地實時反映患者的腫瘤分子特征等。

2021年，國際肺癌研究協(xié)會共識(IASLC)指出^[10]，ctDNA可作為初診NSCLC患者基因分型的有效工具，也可作為診斷生物標志物評估和監(jiān)測靶向治療療效的首選策略（其中血漿優(yōu)先）。同時有研究顯示^[11]，在轉(zhuǎn)移性NSCLC中，ctDNA檢測較僅采用組織活檢的患者可增加48%的檢出率。

獲得性耐藥是影響腫瘤精準治療療效的重要因素，也是抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用全程管理面臨的最大挑戰(zhàn)。例如在肺癌中：

·接受一代/二代EGFR-TKI藥物治療的晚期NSCLC患者發(fā)生耐藥后，若檢出T790M突變則可以換用奧希替尼進行治療。對伴有EGFR突變的肺腺癌患者進行ctDNA動態(tài)監(jiān)測，可對腫瘤的克隆演化進行早期評估，并可能在耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前開始針對性的干預(yù)。
·探尋潛在的治療方案：文獻報道一例攜帶ROS1重排的NSCLC患者，克唑替尼序貫洛拉替尼治療耐藥后，基于ctDNA檢測出現(xiàn)耐藥BRAF V600E，患者轉(zhuǎn)用洛拉替尼聯(lián)合達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合靶向治療，病情穩(wěn)定。直到出現(xiàn)獲得性NRAS Q61R和NTRK擴增提示可能會對組合靶向治療產(chǎn)生耐藥性，總生存期為超三年（44個月）^[12]。

圖片來源：10.2147/CMAR.S387211

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639動態(tài)監(jiān)測  → 臨床意義----早期提示進展風(fēng)險

MSKCC臨床試驗中的NSCLC患者（n=363），約20% PFS≥12個月，其中31位患者進行血漿監(jiān)測。研究表明[13]，ctDNA陽性的免疫治療獲益患者具有進展風(fēng)險，4例患者ctDNA陽性并全部進展，27例ctDNA陰性患者中25例未進展，ctDNA陰性患者的中位EFS顯著長于陽性者。

同樣地，在靶向治療中，研究提示ctDNA變化早于影響學(xué)，ctDNA升高的靶向治療患者具有進展風(fēng)險^[14]。

因此，晚期NSCLC的治療過程中，加入ctDNA動態(tài)監(jiān)測可早期提示腫瘤的治療效果及進展風(fēng)險，輔助臨床醫(yī)生提前干預(yù)。

注：639動態(tài)監(jiān)測終身版，自第一次檢測后，出現(xiàn)疾病進展、耐藥現(xiàn)象且間隔周期半年以上，提供影像學(xué)資料，病程資料以及治療方案，提交資料至公司后，進行后續(xù)檢測。

參考文獻：

1、Yang Ching-Yao,Yang James Chih-Hsin,Yang Pan-Chyr,Precision Management of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Annu Rev Med, 2020, 71: 117-136.

2、Jia Qingzhu,Chiu Luting,Wu Shuangxiu et al. Tracking Neoantigens by Personalized Circulating Tumor DNA Sequencing during Checkpoint Blockade Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Adv Sci (Weinh), 2020, 7: 1903410.

3、Zhang Qu,Luo Jia,Wu Song et al. Prognostic and Predictive Impact of Circulating Tumor DNA in Patients with Advanced Cancers Treated with Immune Checkpoint Blockade.[J] .Cancer Discov, 2020, 10: 1842-1853.

4、ctDNA高通量測序臨床實踐專家共識（2022年版）

5、Eroglu Z, Krinshpun S, Kalashnikova E, et al. Circulating tumor DNA-based molecular residual disease detection for treatment monitoring in advanced melanoma patients [published online ahead of print, 2023 Mar 4]. Cancer. 2023;10.1002/cncr.34716.

6、Ren S , Chen J , Xu X ,et al.Camrelizumab plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (CameL-sq): a phase 3 trial[J]. 2021.

7、Lee Jenny H,Long Georgina V,Menzies Alexander M et al. Association Between Circulating Tumor DNA and Pseudoprogression in Patients With Metastatic Melanoma Treated With Anti-Programmed Cell Death 1 Antibodies.[J] .JAMA Oncol, 2018, 4: 717-721.

8、Ma Shenglin,Shi Meiqi,Chen Xueqin et al. The prognostic value of longitudinal circulating tumor DNA profiling during osimertinib treatment.[J] .Transl Lung Cancer Res, 2021, 10: 326-339.

9、Mack Philip C,Miao Jieling,Redman Mary W et al. Circulating Tumor DNA Kinetics Predict Progression-Free and Overall Survival in EGFR TKI-Treated Patients with EGFR-Mutant NSCLC (SWOG S1403).[J] .Clin Cancer Res, 2022, 28: 3752-3760.

10、Rolfo Christian,Mack Philip,Scagliotti Giorgio V et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement From the International Association for the Study of Lung Cancer.[J] .J Thorac Oncol, 2021, 16: 1647-1662.

11、Leighl Natasha B,Page Ray D,Raymond Victoria M et al. Clinical Utility of Comprehensive Cell-free DNA Analysis to Identify Genomic Biomarkers in Patients with Newly Diagnosed Metastatic Non-small Cell Lung Cancer.[J] .Clin Cancer Res, 2019, 25: 4691-4700.

12、Li Dan,Liu Jiayin,Zhang Xue et al. ROS1 Combined Lorlatinib, Dabrafenib, and Trametinib Treatment for -Rearranged Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with a Lorlatinib-Induced  V600E Mutation: A Case Report.[J] .Cancer Manag Res, 2022, 14: 3175-3179.

13、Hellmann Matthew D,Nabet Barzin Y,Rizvi Hira et al. Circulating Tumor DNA Analysis to Assess Risk of Progression after Long-term Response to PD-(L)1 Blockade in NSCLC.[J] .Clin Cancer Res, 2020, 26: 2849-2858.

14、2021.ESMO.1740P

    允英醫(yī)療以長三角區(qū)域為中心，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準診療的新型生態(tài)圈，綜合運用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實驗室。

    允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會等機構(gòu)組織的室間質(zhì)評。檢驗?zāi)芰Λ@得了美國病理學(xué)會PT認證，腫瘤核心基因檢測試劑盒通過歐盟CE認證，獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊批準，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國際ISO13485認證。目前允英已累計為近三十萬例腫瘤患者提供精準檢測服務(wù)，為國內(nèi)腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時允英秉承“嚴謹、高效”的理念，堅守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻力量。