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【允英學(xué)術(shù)】剝繭抽絲|允英聯(lián)合上海瑞金及上海長海醫(yī)院建立小細(xì)胞肺癌化療預(yù)后預(yù)測模型

發(fā)布時間： 2023-7-24 8:43:16

小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）約占全部肺癌患者的15%，但其具有侵襲性強且易轉(zhuǎn)移的特性，導(dǎo)致患者臨床預(yù)后極差，中位生存期不足10個月，5年平均生存率只有3%左右。目前個性化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方案較少惠及SCLC患者，傳統(tǒng)放化療藥物依然是臨床不可或缺的治療策略。然而，部分SCLC患者對依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑初發(fā)耐藥，這些患者在接受標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案后病情可能加速惡化。因此，通過分子檢驗手段主動甄別化療耐藥患者并開展分層管理，對延長患者生存期具有重要意義。

面對該伴隨診斷技術(shù)需求，允英醫(yī)療攜手上海瑞金醫(yī)院、上海長海醫(yī)院開展科研攻關(guān)，依托于允英AllNGS? Panel-315一站式檢測平臺產(chǎn)品，借助人工智能機器學(xué)習(xí)隨機森林聯(lián)合支持向量機分類器算法分析，成功證實SDH基因家族突變狀態(tài)對中國人群SCLC患者的化療預(yù)后具有預(yù)測價值。相關(guān)研究成果“SDH mutations, as potential predictor of chemotherapy prognosis in small cell lung cancer patients”發(fā)表于SCI雜志Discover Oncology（DOI: 10.1007/s12672-023-00685-4）。上海瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥科項軼主任、上海長海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科董宇超主任擔(dān)任本論文通訊作者，允英醫(yī)療張道允博士與鞏子英博士為共同通訊作者¹。

本研究排除了病理診斷非SCLC、非局限性惡性腫瘤既往史的患者群體后，共回顧性納入了78名接受4-6個周期的一線標(biāo)準(zhǔn)依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑治療方案的SCLC患者。所有入組患者均提供了質(zhì)量合格的石蠟包被腫瘤組織樣本，并使用允英AllNGS? Panel-315產(chǎn)品開展了液相雜交捕獲測序。隨后，依據(jù)患者總生存期（Overall Survival，OS）是否達(dá)到10個月，將患者隊列進(jìn)一步分為預(yù)后好組（OS≥10）與預(yù)后差組（OS <10）。初步針對預(yù)后好隊列與預(yù)后差隊列患者每個基因的突變數(shù)進(jìn)行了聚類分析，結(jié)果并未觀察到基因突變豐度與患者化療預(yù)后間存在統(tǒng)計學(xué)顯著的相關(guān)性或預(yù)測特征。

為了進(jìn)一步深入挖掘兩個隊列間可能存在的潛在分層特征，本研究對預(yù)后好組與預(yù)后差組患者間的所有基因突變使用隨機森林（Random forest，RF）分類器進(jìn)行了篩選，并按照突變對分組的貢獻(xiàn)度進(jìn)行了排序。選取貢獻(xiàn)度最高的前20個突變特征進(jìn)行后續(xù)分析，發(fā)現(xiàn)相較于預(yù)后好組，預(yù)后差組中這些突變出現(xiàn)的頻率更高，并且使用支持向量機（Support vector machine，SVM）算法針對這20個基因建立的預(yù)后預(yù)測模型能夠很好的評估SCLC患者化療響應(yīng)幾率（AUC=0.89）。

有趣的是，所選的20個基因中，SDH家族和其它6個基因在預(yù)后差組患者中突變頻率明顯高于預(yù)后好組患者，且差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。其中，攜帶SDH家族、PDCD1LG2或STAT3基因突變的患者，其OS明顯短于非攜帶者。

基于公共數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，本研究證實了在SCLC患者中，攜帶SDH家族突變者OS相比非攜帶者顯著縮短。為了調(diào)查這些基因突變對患者化療預(yù)后的影響，本研究進(jìn)一步依據(jù)臨床病理特征將入組患者細(xì)分為局限期（Limited-stage，LS）與廣泛期（Extensive-stage，ES）隊列。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，局限期患者隊列中不存在SDH家族突變或PDCD1LG2基因突變，而無論是局限期還是廣泛期患者中，攜帶STAT3突變的患者化療預(yù)后均明顯差與非攜帶者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示這三個基因突變攜帶者疾病更易于進(jìn)展且腫瘤細(xì)胞對一線標(biāo)準(zhǔn)化療表現(xiàn)出耐受性，因此可能是富有臨床應(yīng)用價值的SCLC化療預(yù)后甄別標(biāo)志物。

本研究后續(xù)對模型中具有輔助預(yù)后預(yù)測意義的20個基因進(jìn)行了GO功能與KEGG信號通路富集分析，發(fā)現(xiàn)這些基因主要富集在三羧酸循環(huán)、碳代謝、氧化磷酸化、鉑類耐藥和PD-L1表達(dá)相關(guān)通路上，提示這些通路可能對SCLC患者臨床化療藥物敏感性具有重要生物學(xué)意義，也可能是SCLC疾病進(jìn)展的原因之一。

綜上，本研究基于允英AllNGS?高通量測序檢測數(shù)據(jù)，借助于機器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建了一個用于預(yù)測SCLC患者對標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案響應(yīng)幾率的模型。相關(guān)成果首次提出SDH基因家族的重要性，拓展了應(yīng)用于SCLC患者伴隨診斷領(lǐng)域的可選生物標(biāo)志物信息庫，并為指導(dǎo)SCLC患者化療后生存預(yù)測，協(xié)助臨床患者分層管理與精準(zhǔn)醫(yī)療提供了重要參考與理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：
1. Zeng R, Fan X, Yang J, et al. SDH mutations, as potential predictor of chemotherapy prognosis in small cell lung cancer patients. Discov Oncol. 2023;14(1):89. doi:10.1007/s12672-023-00685-4

允英醫(yī)療以長三角區(qū)域為中心，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實驗室。

允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會等機構(gòu)組織的室間質(zhì)評。檢驗?zāi)芰Λ@得了美國病理學(xué)會PT認(rèn)證，腫瘤核心基因檢測試劑盒通過歐盟CE認(rèn)證，獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊批準(zhǔn)，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國際ISO13485認(rèn)證。目前允英已累計為近三十萬例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測服務(wù)，為國內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻(xiàn)力量。